Zoeken in WO bij de MLDS
Meer informatie
De Maag Lever Darm Stichting wil maag-, darm- en leverziekten helpen voorkomen en bestrijden en de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren. Om dit doel te bereiken kunnen Nederlandse onderzoekers subsidie aanvragen bij de Maag Lever Darm Stichting.
Hier kunt u meer lezen over de onderzoeksprojecten waaraan de afgelopen 5 jaar subsidie is verleend.
De rol van cholesterol bij niet-alcoholisch leververvetting
Projectleider: Dr. R. Shiri-Sverdlov - Universitair Medisch Centrum, Maastricht
Start: 1 augustus 2009, afgerond in augustus 2011
Oorspronkelijke titel: Cholesterol metabolism in Kuppfercells as a cause of liver inflammation in NASH
Samenvatting
Als er een storing in de vetstofwisseling in de lever optreedt, kan vet zich ophopen in de levercellen. Dit wordt leververvetting genoemd. In de helft van de gevallen komt dit door overmatig alcoholgebruik. In de meeste andere gevallen zijn overgewicht, diabetes type 2 en een te hoge cholesterolspiegel de oorzaak.
Steeds meer mensen in ons land hebben last van overgewicht. Hierdoor neemt het aantal mensen met leververvetting ook toe. Deze aandoening gaat bij ongeveer 25% van de patiënten over in een leverontsteking. Deze niet-alcoholische leverontsteking of NASH, wordt meestal pas laat ontdekt. De lever kan dan al ernstig beschadigd zijn.
Dit project heeft tot doel om inzicht te krijgen in de manier waarop cholesterol leverontsteking veroorzaakt. Hiermee wil men nieuwe aanknopingspunten vinden voor het vroeg opsporen, het voorkómen en de behandeling van NASH.
Resultaten
De huidige “obesitas epidemie” heeft tot gevolg dat het aantal mensen met een vette lever enorm toegenomen is. Een deel van deze mensen zal hierdoor leverontsteking ontwikkelen (niet-alcoholische steatohepatitis, NASH). Omdat de vette/ontstoken lever niet in de kliniek wordt opgemerkt, is met in de regel te laat met de diagnose, die in het algemeen pas wordt gesteld wanneer er ernstige leverschade is. Om deze reden is er geen specifieke therapie voorhanden. Hoofdzakelijk speelt de ontsteking zich af in de levermacrofagen (Kupffer cellen).
Dit project heeft zich gericht op de vraag welk mechanisme de precieze oorzaak is van de leverontsteking. Het onderzoek heeft aangetoond dat leverontsteking ontstaat wanneer Kupffer cellen geactiveerd worden door cholesterolrijke voeding. Hiervoor zijn muizen met een verhoogde plasma cholesterol spiegel gebruikt. Via een beenmergtransplantatie zijn alle witte bloedcellen en daarmee ook de Kupffer cellen vervangen door cellen die een genetische verandering hebben in de cholesterolhuishouding.
De onderzoekers hebben aangetoond dat de opname van geoxideerd cholesterol door Kupffercellen leidt tot een verstoorde lysosomale opslag en functie met als gevolg leverontsteking. Hiermee hebben de onderzoekers één van de belangrijkste oorzaken van leverontsteking op moleculaire niveau in kaart gebracht en nieuwe aanknopingspunten gevonden voor vroege diagnostiek, preventie en therapie van NASH.
Publicaties
1. Bieghs V, Van Gorp PJ, Wouters K, Hendrikx T, Gijbels MJ, van Bilsen M, Bakker J, Binder CJ, Lütjohann D, Staels B, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R. LDL Receptor Knock-Out Mice Are a Physiological Model Particularly Vulnerable to Study the Onset of Inflammation in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. 2012;7(1):e30668. Epub 2012 Jan 25.
2. Bieghs V, Rensen PC, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R. NASH and atherosclerosis are two aspects of a shared disease: Central role for macrophages. Atherosclerosis. 2012 Feb;220(2):287-93. Epub 2011 Sep 3.
3. Lalloyer F, Wouters K, Baron M, Caron S, Vallez E, Vanhoutte J, Baugé E, Shiri-Sverdlov R, Hofker M, Staels B, Tailleux A. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha gene level differently affects lipid metabolism and inflammation in apolipoprotein E2 knock-in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 Jul;31(7):1573-9. Epub 2011 Apr 7.
4. Bieghs V, Vlassaks E, Custers A, van Gorp PJ, Gijbels MJ, Bast A, Bekers O, Zimmermann LJ, Lütjohann D, Voncken JW, Gavilanes AW, Kramer BW, Shiri-Sverdlov R. Chorioamnionitis induced hepatic inflammation and disturbed lipid metabolism in fetal sheep. Pediatr Res. 2010 Dec;68(6):466-72.
5. Bieghs V, Wouters K, van Gorp PJ, Gijbels MJ, de Winther MP, Binder CJ, Lütjohann D, Febbraio M, Moore KJ, van Bilsen M, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R. Role of scavenger receptor A and CD36 in diet-induced nonalcoholic steatohepatitis in hyperlipidemic mice. Gastroenterology. 2010 Jun;138(7):2477-86, 2486.e1-3. Epub 2010 Mar 2.